肠道微生物，后PD-1免疫时代的另辟蹊径
微生物在地球上存在的时间要远远大过人类，最早可以追溯到35亿年以前。微生物一方面是多种疾病的源头，大约人类疾病中有50%是由病毒引起的。另一方面，微生物在人体健康中也扮演着非常重要的角色。特别是人体胃肠道内的微生物。
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1908年诺贝尔医学奖获得者、被尊称为“乳酸菌之父”的梅契尼科夫就认为：肠道健康的人身体才健康，肠道菌群产生的毒素是人体衰老和疾病产生的主要原因。
梅契尼科夫的断言，在100年以后，得到了更加精准的数据支撑。
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2008年，美国NIH发起HMP（Human Microbiome Project，人类微生物组）计划，耗时5年，总投资高达1.15亿美元，旨在鉴定与阐明和人类健康/疾病相关的微生物参考数据库。
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欧盟也不甘落后，同年推出MetaHIT（Metagenomics of the Human Intestinal Tract，人类肠道宏基因组）计划，确定了肠道微生物的330 万个基因，提出了3 种肠型的概念。
这两项计划的推出，为肠道微生物与人类健康的机制研究，积累了足够的基础数据。
谁也不曾想到，10年之后，抗PD-1单抗为代表的肿瘤免疫治疗兴盛之际，有关肠道微生物与肿瘤免疫的研究，也成为研究的热点。
癌症治疗手段发展史
那么，与人体免疫系统密切相关的肠道微生物，是否会带来希望呢？
早在2015年，就有两篇有关肠道微生物与免疫疗效的重磅研究同时刊登在了《Science》杂志上⁽¹˙²⁾。
在黑色素瘤的小鼠模型中，研究者发现，肠道菌群对免疫检查点抑制剂的临床反应是有差异的。
双歧杆菌能够促进抗肿瘤免疫效应，提升抗PD-L1单抗的功效⁽¹⁾。抗CTLA-4单抗的抗肿瘤免疫治疗效果与肠道微生物群也密切相关。
肠粘膜的结构⁽³⁾
其实，在肿瘤免疫治疗兴起之前，已经有不少试验数据证明肠道菌群是有提升癌症治疗的效果的。这是与肠粘膜的结构紧密相关的。
肠粘膜包括几种肠上皮细胞，包括杯状细胞、盘状细胞、以及下面的固有层。杯状细胞产生粘液层，阻止微生物与肠上皮细胞的结合。盘状细胞通过释放抗菌肽维持粘液层的无菌性。
固有层中则有各种各样的免疫细胞，包括抗原呈递细胞（如树突状细胞[DC]）、T细胞和B细胞。当肠道微生物的稳态被打破，就可能会导致肠道屏障破坏，局部，甚至全身免疫反应受损。
多种影响机制⁽³⁾
而这种肠道微生物生态系统，非常容易被外界各种刺激打破。进而引发局部或全身的免疫反应。
来自文献⁽⁴⁾
2015年以后，随着抗PD-1单抗适应症的不断拓展，有关患者响应率低，耐药机制的研究越来越多。肠道微生物与抗PD-1单抗疗效之间关系的文章也陆续多起来。
2018年《Science》杂志连续报道了三篇文章，研究人员通过对接受过PD-1抑制剂治疗的不同癌症类型的患者进行大规模分析，证明了肠道微生物在免疫治疗中确实起着决定性作用。
2019年《Nature》杂志再次将肠道微生物推上热点。坐实人体肠道共生微生物对癌症免疫治疗的重大影响。2020年《Science》再次报道了相关研究。足见研究的火热。
肠道微生物肿瘤领域布局企业
具有足够想象空间的肠道微生物，自然不缺乏企业布局。如何实现肿瘤免疫赛道的弯道超车，或者另辟蹊径。
也是当下同质化竞争严重的后抗PD-1单抗时代，摆在药企面前最亟待解决的问题。基于众多研究数据积极的肠道微生物，正是其中的一种选择。
目前，默沙东、施贵宝、阿斯利康已经通过合作的方式，拓展了自己在肠道微生物领域的布局，期冀能够通过自家的抗PD-1单抗与相关菌株的联用，在多种实体瘤上探索疗效，从而延长自家产品的生命周期。
目前，国内有关肠道微生物与肿瘤治疗研究的企业相对较少，研究方向主要还是集中在胃肠道疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病。
在肿瘤领域，走在前列的肠道微生物公司，汇总如下。
成立于2015年的慕恩生物，其在研的肿瘤免疫活菌药物-MNC-168，据其官网介绍，透过所搭建的低应答冷肿瘤模型显示，MNC-168在多种肿瘤的单用疗效上，抑瘤率均显著超越PD-1，最高可达近60%的抑瘤率及肿瘤完全消失。
MNC-168具备多种肿瘤单药及与PD-1抑制剂联用疗效
更引人关注的是，MNC-168与PD-1免疫检查点抑制剂联用时（不限肿瘤），抑瘤率最高可达近90%，并且显著将冷肿瘤PD-1应答率从0-37.5%提升至80-100%。这一点还是非常振奋人心的，期望能够早日推进临床。
成立于2017年的未知君（深圳未知君生物科技有限公司），是中国第一家基于AI的微生态制药公司。在管线介绍中，也有涉及肿瘤免疫治疗领域。
其公司改进的Panphlan算法，在北大肿瘤医院的菌群移植与抗PD-1单抗联用项目上得到应用。
成立于2020年的柏觅医药，则是近年来的后起之秀。目前，公司已经建立了一个小规模的人类健康肠菌库，包括了2000多株功能各异的菌。
旨在配伍免疫治疗药物如PD-1/PD-L1的候选活菌药正在进行动物实验。
相信随着肿瘤免疫治疗的进一步竞争，有关肠道微生物与ICI联用的相关研究和管线，依然会吸引资本的持续涌入。让我们期待，在微生物领域的“军备”研究中，能够涌现出中国的独角兽企业。
与人类相爱相杀几百年的微生物，在肿瘤免疫治疗时代，如何有效的利用其在人体免疫过程中的作用，定向精准的调控，实现免疫治疗的患者更大获益，在后PD-1时代，显得尤为重要。
在此，期望肠道微生物，能够在人类治愈癌症的征途上，有所助力。
参考文献：
Biotech 前瞻
原本化药人，如今事免疫。不一样的视角，介绍Biotech产品和行业最新动态。
BiG专栏作者
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